Mejorando la comprensión científica de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

Escribir sobre la ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica) en foros de divulgación siempre me produce la misma sensación de inquietud, conocedor de que muchos pacientes y familiares escrutan con enorme interés cualquier información relacionada con una patología que, hoy por hoy, carece de herramientas terapéuticas eficaces. De forma general, la expectativa de vida se sitúa entre los dos y cinco años tras el diagnóstico. Por eso, la percepción del tiempo para los pacientes de ELA es radicalmente diferente, debemos empatizar con ellos y sus familiares en ese sentido. Los efectos devastadores de la ELA se hacen especialmente dolorosos para los familiares, que con ayudas públicas muy limitadas deben hacer frente a unos cuidados paliativos que requieren importantes desembolsos económicos e infinitas horas de trabajo en el hogar, que se añaden a las jornadas laborales. El pasado mes de marzo, el Congreso de los Diputados finalmente aprobaba por unanimidad la proposición de ley “para garantizar el derecho a una vida digna de las personas con ELA”. Desgraciadamente, la proposición de ley a día de hoy sigue en tramitación, tras más de una docena de prórrogas para permitir la presentación de enmiendas parciales. Así que, a esa percepción del tiempo diferente marcada por su enfermedad, el paciente de ELA debe añadir nuevas variables, independientes del estado del conocimiento actual de esta patología.

A pesar de que este panorama pudiera parecer desalentador, lo cierto es que, con perspectiva científica, los avances en el conocimiento de diversos mecanismos moleculares relacionados con la ELA son realmente llamativos. La ELA no tiene una causa conocida y muy posiblemente no sea una enfermedad única, pero sí hay una consecuencia que es convergente a toda su heterogeneidad, y es que finalmente las neuronas motoras se pierden, lo que produce un detrimento irreversible de la función muscular. Diferentes tipos celulares cooperan en este deterioro de las motoneuronas, lo que explica que en diversos modelos experimentales con una clara contribución genética las neuronas motoras se pierdan a pesar de estar libres de la misma.

En nuestro laboratorio estudiamos especialmente el papel que juegan determinadas células inmunocompetentes del cerebro en el establecimiento de la enfermedad y su severidad. Una célula clave en este contexto es la microglía, responsable de dirigir una multitud de procesos relacionados no sólo con el control de potenciales agentes infecciosos sino también con el diseño y mantenimiento de la propia circuitería de las neuronas. Esta elevada diversidad funcional de la microglía es posible que refleje una multiplicidad de entidades celulares diferentes. Si bien este es un tema controvertido, nuestro trabajo caracterizando el fenotipo de la microglía bajo diversas circunstancias nos debe sin duda ayudar a saber cómo y cuándo realizar una determinada intervención regulatoria para conseguir una manipulación inteligente del sistema inmunológico.

Las investigaciones en ELA no han identificado hasta la fecha ningún biomarcador que asista al diagnóstico de la enfermedad. Tampoco en relación a biomarcadores de origen inmunológico, por inespecíficos, algo común a otras enfermedades neurodegenerativas

Por eso estamos desarrollando plataformas nanoestructuradas (nanomicelas y nanoliposomas), que nos permitan liberar de forma controlada en microglía y astrocitos tanto moléculas de carácter lipófilo como hidrófilo. Estos aspectos relacionados con direccionamientos específicos a determinados tipos celulares gliales o neuronales no se están tomando en consideración, por ejemplo, en los ensayos clínicos actuales basados en terapias génicas y quizás representen un elemento de mejora de los mismos a considerar.

Las investigaciones en ELA no han identificado hasta la fecha ningún biomarcador que asista al diagnóstico de la enfermedad. Tampoco en relación a biomarcadores de origen inmunológico, por inespecíficos, algo común a otras enfermedades neurodegenerativas, incluso entre las que tienen un evidente componente de desregulación inmunológica. Esto no implica necesariamente que el sistema inmunológico no juegue un papel relevante en la ELA, de hecho la evidencia experimental indica que éste es el caso. En este sentido, trabajamos en cómo el sistema inmunológico periférico regula determinadas respuestas de las células inmunes del cerebro, lo que nos está ayudando a establecer posibles relaciones mecanicistas entre eventos relacionados con procesos de infección por microorganismos y la ELA.

Quizás sea necesaria una aproximación más fisiológica al estudio de la ELA. Nos falta entender qué lenguaje (mecanismos) y palabras (moléculas) utilizan los diferentes tejidos de nuestro cuerpo para desencadenar el cuadro clínico de la ELA

Cabe destacar el papel importante que está tomando la proteína TDP-43 en las investigaciones actuales en ELA. Las funciones de TDP-43 van mucho más allá de las relacionadas con el metabolismo del ARN, y el hecho de que esté presente también de forma alterada en una elevada proporción de demencias frontotemporales nos está abriendo nuevos paradigmas de trabajo para entender qué es la ELA. Las variaciones genéticas en TARDBP (el gen que produce la proteína TDP-43) no explican las disfunciones de la misma en los casos de ELA familiar, los más frecuentes. Nos queda aún camino para entender la biología de la formación de los agregados en el citoplasma de las células de TDP-43 asociados a la ELA, pero sin duda el estudio de esta proteína nos va ayudar a luchar contra la enfermedad.

Por último, teniendo en cuenta cómo es la historia natural de la enfermedad y lo que sabemos de diferentes modelos animales, quizás sea necesaria una aproximación más fisiológica al estudio de la ELA. Nos falta entender qué lenguaje (mecanismos) y palabras (moléculas) utilizan los diferentes tejidos de nuestro cuerpo para desencadenar el cuadro clínico de la ELA. Hay mucho por conocer, pero lo avanzado en muy poco tiempo es enorme. Posiblemente la curación de la ELA esté lejos aún, pero tengo el convencimiento de que los investigadores que lograran cronificar en alguna medida la enfermedad ya están trabajando en la ELA.